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臨床試驗方案

時間:2024-01-27 18:36:11 一般方案 我要投稿

臨床試驗方案

  為確保事情或工作順利開展,就不得不需要事先制定方案,方案是闡明行動的時間,地點,目的,預(yù)期效果,預(yù)算及方法等的書面計劃。你知道什么樣的方案才能切實地幫助到我們嗎?下面是小編整理的臨床試驗方案3篇,僅供參考,歡迎大家閱讀。

臨床試驗方案

臨床試驗方案 篇1

  I期臨床試驗方案設(shè)計要點

  I期臨床試驗方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分,即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學(xué)試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗方案。 I期臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容:

  首頁

  試驗藥物簡介,包括中文名、國際非專利藥名(INN)、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗結(jié)果; 研究目的;

  試驗樣品,包括樣品名稱、編號、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報告單;

  受試者選擇,包括志愿受納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表; 篩選前受試者簽署知情同意書;

  試驗設(shè)計與研究方法(要點見后); 觀察指標(biāo)(見后); 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析; 總結(jié)報告; 末頁。

  1、單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點

  一般采用無對照開放試驗,必要時設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗;

  最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算(見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298);

  最大劑量組的確定(相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限);

  劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組,最小與最大劑量之間設(shè)3組,劑量與臨床接近的組人數(shù)8~10人,其余各組每組5~6人。由最小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗,在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量,每人只接受一個劑量,不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗;

  方案設(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識和估計,方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施;

  與試驗方案同時設(shè)計好病例報告表(Case Report form CRF)、試驗流程圖(Chart)等。

  2、單次給藥藥代動力學(xué)試驗設(shè)計與研究方法要點

  劑量選擇:選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量,其中,中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近,3個劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系; ? 受試者選擇:選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者,篩選前簽署知情同意書;

  試驗設(shè)計采用三交叉拉丁方設(shè)計,全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個試驗組,每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥,3次試驗,每名受試者均按拉丁方設(shè)計的順序

  接受過高、中、低三個劑量,兩次試驗間隔均應(yīng)超過5個半衰期,一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案

  隨機(jī)分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法,最常用的方法為高效液相色譜法;應(yīng)詳細(xì)寫明具

  體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠等信息; ? 藥代動力學(xué)測定方法的'標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法 精確度(Precision):日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%,最好<5%。

  重復(fù)性(Reproducibility):日間差CV%應(yīng)<10%。

  靈敏度(Sensitivity):①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度,或能檢測出1/10Cmax濃度;②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi),并能達(dá)到精確度考核要求。

  回收率(Recovery):在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%。

  特異性(Specificity):應(yīng)證明所測藥物為原形藥。

  相關(guān)系數(shù)(Correlation Coefficient):應(yīng)用兩種方法測定時,應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值,并作圖表示。

  藥代動力學(xué)測定應(yīng)按SDA審評要求提供藥代動力學(xué)參數(shù); ? 藥代動力學(xué)研究總結(jié)報告應(yīng)提供: 研究設(shè)計與研究方法; 測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果; 每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,藥時曲線圖;

  對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析,說明其臨床意義,對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議;

  3、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點

  受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者,篩選前簽署知情同意書,各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗; ? 受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時(第四天)及給藥7天后(第八天即停藥后24小時)進(jìn)行全部檢查,檢查項目與觀察時間點應(yīng)符合審評要求;

  全部受試者試驗前1日入、衿诓》浚邮芙o藥前24小時各項檢查,晚餐后禁食12小時。試驗當(dāng)天空腹給藥,給藥后2小時進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選擇準(zhǔn)備進(jìn)行II期試驗的劑量,每日1次或2次,間隔12小時,連續(xù)給藥7天。 二、II/III期臨床試驗方案設(shè)計要點

  1、II/III期臨床試驗方案設(shè)計需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則: 《赫爾辛基宣言》

  我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》; ? 我國現(xiàn)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》; ? 各類專業(yè)的新藥臨床研究指導(dǎo)原則;

  進(jìn)行國外一類新藥(特別是ICH成員國的一類新藥)時,除執(zhí)行我國法規(guī)與指導(dǎo)原則外,還需符合ICH-GCP要求;

  2、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面的考慮要點:

  赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則;

  臨床試驗方案設(shè)計前應(yīng)認(rèn)真評估試驗的利益與風(fēng)險;

  確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私; 臨床試驗方案(Protocol)、病例報告表(CRF)與受試者知情同意書(Informed Consent Form)均應(yīng)在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準(zhǔn),并獲得批準(zhǔn)件;

  試驗開始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書,知情同意書一式兩份,分別由受試者及研究者保存;

  參加試驗的研究乾應(yīng)時刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé),保證受試者的用藥安全; 每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練; 臨床試驗應(yīng)建立試驗質(zhì)量控制系統(tǒng)。

  3、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中專業(yè)方面考慮的要點:

  試驗方案設(shè)計時應(yīng)充分考慮GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)專業(yè)方面的規(guī)定,并符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn);同時嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求;

  II期臨床試驗必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗,常采用雙盲隨機(jī)平行對照試驗(Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial)。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應(yīng)一致,只標(biāo)明A藥或B藥,如制備外在特征無區(qū)別的A、B兩藥確有困難時,可采用雙盲雙模擬法(Double-Blind,Double DummyTechnique),即同時制備與A藥一致的安慰劑(A0),和與B藥一致的安慰劑(B0),兩組病例隨機(jī)分組,一組服A+B0,另一組服B+A0,從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無區(qū)別。III期臨床試驗方案的設(shè)計要求原則上與II期試驗相同,但I(xiàn)II期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗(Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial)。

  II/III期臨床病例數(shù)估計(Assessment of Trial Size)。 ·各期臨床試驗病例數(shù)應(yīng)符合SFDA規(guī)定的最低要求,即II期臨床試驗的試驗組例數(shù)不少于100例,做2個或2個以上適應(yīng)癥的,每個適應(yīng)癥不少于60例;III期臨床試驗要求試驗組例數(shù)不少于300例(避孕藥為1000例,開放試驗),未具體規(guī)定對照組的例數(shù),可根據(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮,如單一適應(yīng)癥,一般可考慮試驗組100例、設(shè)對照組100例(1:1),試驗組另200例不設(shè)對照,進(jìn)行無對照開放試驗,如果有2種以上主要適應(yīng)癥時,可考慮試驗組與對照組各200例(1:1),試驗組100例不設(shè)對照,若有條件,試驗組300例全部設(shè)對照當(dāng)然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求,則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗;小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。

  如果試驗需要,還可按統(tǒng)計學(xué)要求計算試驗例數(shù)作為參考。如試驗藥療效明顯超過對照藥時,為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論,可按附件中的公式計算出試驗應(yīng)選擇的病例數(shù)。

  對于某些藥物類別,如心血管疾病藥物往往既有近期試驗?zāi)康娜缬^察一定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響,還有長期的試驗?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重

  并發(fā)癥的發(fā)生率等,則III期臨床試驗就不單是擴(kuò)大II期試驗的病例數(shù),還應(yīng)根據(jù)長期試驗的目的要和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計,并做出周密的安排,才能獲得科學(xué)的結(jié)論。 應(yīng)制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn),以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn);根據(jù)不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。

  劑量與給藥方法(Dosage and Administration):參照說明書或I期臨床試驗的結(jié)果來制訂;

  療效評價(Assessment of Efficacy):療效評價標(biāo)準(zhǔn)要選擇公認(rèn)的所謂金標(biāo)準(zhǔn),無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的按照新藥臨床研究及專業(yè)治療的指導(dǎo)原則來制訂; 不良反應(yīng)評價(Evaluation of Adverse Drug Reactions):目前存在兩種評價標(biāo)準(zhǔn)

  不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)

  5級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 7級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān)

  無法評定 病人依從性(Patient Compliance):門診病例一般很難滿足依從性要求,如果目標(biāo)適應(yīng)癥人群多數(shù)來自門診病人,則在試驗設(shè)計時應(yīng)考慮采取必要措施以提高其依從性。

  數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析(Data Management and Statistical Analysis):應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法,既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求。

  4、IV期臨床試驗方案設(shè)計要點

  IV期臨床試驗為上市后開放試驗,不要求設(shè)對照組,但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗;

  IV期臨床試驗病例數(shù)按SFDA規(guī)定,要求≥20xx例;

  IV臨床試驗雖為開放試驗,但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。

  臨床試驗病例數(shù)計算公式:

  N=[P1*(1-P1)+P2*(1-P2)]/[(P2-P1))*(P2-P1)]*F(α*β)

  其中:

  N=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)

  P1=標(biāo)準(zhǔn)藥(對照藥)估算的有效率,假設(shè)P1=90% P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率,假設(shè)P2=95% α=一類誤差(TypeI Error)常定為0.05

  β=二類誤差(TypeII Error)常定為0.10,1-β=0.90 F(α×β)=10.5

  F(α×β)可查下表得到

  F值表

  β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01

臨床試驗方案 篇2

  摘要:臨床試驗方案是證實科學(xué)研究內(nèi)容真實有效的載體。科學(xué)的研究方法、合理的試驗設(shè)計以及正確的療效評價是合格的臨床試驗方案的基礎(chǔ)和前提。然而,縱觀國內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗方案設(shè)計,在試驗設(shè)計方法、循證醫(yī)學(xué)及臨床流行病學(xué)應(yīng)用、醫(yī)學(xué)倫理設(shè)計等諸多條目上存在問題。該文從上述問題出發(fā),以中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究方案為例,闡述相關(guān)內(nèi)容并進(jìn)行深入思考。同時,該文以大數(shù)據(jù)時代為背景,結(jié)合目前中醫(yī)藥發(fā)展遇見的瓶頸和未來發(fā)展趨勢,就如何有效地利用信息化、科學(xué)化和多樣化的數(shù)據(jù)庫展開討論,為有志于發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的臨床和科研工作者提供啟迪。

  關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥;臨床試驗;方案設(shè)計;大數(shù)據(jù);膝骨關(guān)節(jié)炎

  在國家和政府的大力支持下,中醫(yī)藥事業(yè)已在近年來取得了長足的進(jìn)步與發(fā)展。大數(shù)據(jù)時代的到來,給予了中醫(yī)界人士更多的啟示與機(jī)會去審視并革新已有的中醫(yī)藥研究思維,洞見中醫(yī)藥學(xué)術(shù)規(guī)律特征,預(yù)測中醫(yī)藥學(xué)術(shù)未來發(fā)展趨勢[1]。其中,中醫(yī)臨床試驗方案設(shè)計的科學(xué)性和規(guī)范性,是將中醫(yī)藥推向世界舞臺的關(guān)鍵力量。筆者通過閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)及親身參與相關(guān)課題研究,逐漸發(fā)現(xiàn)國內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗設(shè)計存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎(Kneeosteoarthritis,KOA)臨床試驗研究方案為例,就當(dāng)前中醫(yī)藥臨床實驗設(shè)計存在的相關(guān)問題進(jìn)行總結(jié),并結(jié)合當(dāng)前大數(shù)據(jù)發(fā)展趨勢,對比傳統(tǒng)的隨機(jī)對照試驗(Randomizedcontrolledtrial,RCT)和新興的真實世界研究(Realworldstudy,RWS),對中醫(yī)藥未來發(fā)展提出自己的見解。

  1臨床試驗方案設(shè)計存在的問題

  臨床試驗方案是描述臨床試驗的背景、理論基礎(chǔ)、目的、設(shè)計、方法和組織,包括統(tǒng)計學(xué)分析、試驗執(zhí)行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗方案是臨床試驗研究成敗的關(guān)鍵,也是控制臨床試驗實施的標(biāo)桿。筆者通過查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)當(dāng)前中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗方案在隨機(jī)對照和盲法運用、樣本量估算、安慰劑應(yīng)用、倫理設(shè)計、療效評價和試驗方案注冊等方面存在問題。

  1.1隨機(jī)對照和盲法

  RCT是評價干預(yù)措施有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。毛兵等[5]根據(jù)Cochrane手檢指南手檢《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》等13種中醫(yī)藥期刊發(fā)表于1999—20xx年的文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)RCT發(fā)表數(shù)量所占百分比即使逐年提高,但也只在20xx年達(dá)最高占比35.6%。檢索20xx年在PubMed發(fā)表的隨機(jī)對照試驗,123篇中醫(yī)藥文章僅占總數(shù)18692篇的0.66%[6]。同時,很多研究者錯誤的理解“隨機(jī)”概念,如孫元瑩等[7]在腎衰3號治療難治性腎病綜合征67例臨床觀察一文中隨機(jī)將97例受試者分為治療組67例和對照組30例,而作者并沒有解釋其中原因,很難讓讀者相信試驗的真實性。與此同時,隨機(jī)對照試驗只有配合盲法才能減少試驗中的選擇性偏倚,盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而,我國中醫(yī)藥RCT盲法的使用還存在很多問題[9],如盲法使用率低,盲法報告不規(guī)范、不完整,盲法的設(shè)計難以判斷,不重視評估盲法的實施。盲法使用和描述的缺失勢必會造成試驗方案設(shè)計質(zhì)量的下降[10]。

  1.2樣本量的估算

  樣本量的估算是臨床試驗方案設(shè)計中的重要問題。樣本量估算是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下,確定最少的觀察例數(shù)[11]。準(zhǔn)確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗結(jié)論的可靠性和準(zhǔn)確性,還可以很大程度上避免臨床試驗造成的資源浪費。目前造成中醫(yī)藥臨床試驗方案樣本量估算步驟缺失或計算不準(zhǔn)確的原因可能歸因于研究者對樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數(shù)值指標(biāo)概念模糊。

  1.3安慰劑的應(yīng)用

  安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對照臨床試驗的本質(zhì)就是回答藥物是否真實有效的試驗[12]。20xx年,美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,F(xiàn)DA)在新藥研究中指出:隨機(jī)、雙盲、安慰劑研究得到的臨床證據(jù)等級是最高的[13]。然而,國內(nèi)中醫(yī)藥臨床試驗中安慰劑的使用情況不容樂觀。武勝萍等[14]回顧了中國近30年臨床研究中安慰劑的應(yīng)用現(xiàn)狀,從納入的301篇文獻(xiàn)中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)臨床研究中對相關(guān)安慰劑內(nèi)容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結(jié)果與前者一致。

  1.4倫理設(shè)計

  在受試者法律意識和自我保護(hù)意識增強(qiáng)和反安慰劑效應(yīng)等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天,臨床試驗中包括知情同意書的簽署和倫理委員會的倫理審查在內(nèi)的倫理設(shè)計顯得尤為重要。倫理設(shè)計是所有臨床試驗必不可少的部分。倫理設(shè)計應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的原則,使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對17本中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報發(fā)表的隨機(jī)對照試驗倫理學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價,發(fā)現(xiàn)959篇RCT試驗中,安慰劑倫理學(xué)正當(dāng)性完整報告的僅有1篇,且本研究發(fā)現(xiàn)倫理質(zhì)量報告總體質(zhì)量不高。

  1.5療效評價

  結(jié)局指標(biāo)的選擇將直接決定臨床試驗的療效評價[17]。梁曉春認(rèn)為[18],目前中醫(yī)藥進(jìn)行臨床療效評價時,只停留在臨床癥狀的改善,沒有證候的變化,難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色?梢酝ㄟ^建立中醫(yī)特色的患者報告結(jié)局(Patientreportoutcome,PRO)量表的方式客觀反映針對中醫(yī)證候治療的效果,同時對中醫(yī)藥國際化推廣起到關(guān)鍵作用[19-20]。

  1.6試驗方案注冊

  臨床試驗方案注冊指在公開的臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記,以便公眾了解整個臨床研究的重要信息[4]。實行中醫(yī)藥臨床試驗方案注冊,可以提高試驗的真實性、透明度及可信度,減少發(fā)生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日,中國在國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE)認(rèn)證的臨床試驗一級注冊平臺注冊11234個,僅占全世界總注冊數(shù)量的8.05%[21]。通過數(shù)據(jù)可以看出,包括西醫(yī)在內(nèi)的很小一部分中國臨床試驗方案進(jìn)行了相應(yīng)注冊,中醫(yī)藥相關(guān)肯定少之又少。

  2中藥治療KOA(腎虛血瘀證)臨床研究方案設(shè)計

  針對上文所例舉的相關(guān)問題,中藥治療KOA(腎虛血瘀證)臨床研究在方案設(shè)計上吸取經(jīng)驗教訓(xùn),并多次召開專家討論會,聽取多方意見,規(guī)避問題,修改方案,現(xiàn)以本方案為例,將如上所提及的關(guān)鍵環(huán)節(jié)簡要說明如下。本試驗采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設(shè)計方法,共納入176例患者,由3家醫(yī)院共同完成。

  2.1方案設(shè)計概述

  膝骨關(guān)節(jié)炎作為臨床多發(fā)病和常見病,西醫(yī)對該病早中期治療效果主要體現(xiàn)在短暫性止疼。中醫(yī)藥治療該病逐漸被臨床醫(yī)學(xué)家所認(rèn)可與運用。本中藥是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科專家以古典經(jīng)方為基礎(chǔ),根據(jù)臨床經(jīng)驗總結(jié)出的治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床經(jīng)驗方。旨在評價該藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎(腎虛血瘀證)的臨床有效性與安全性;評估該藥對膝關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙的影響;充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色,并最終從蛋白組學(xué)角度深度挖掘其治療機(jī)制。

  2.2采用評價

  “金標(biāo)準(zhǔn)”RCT研究為實現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化,本課題采用循證醫(yī)學(xué)中證據(jù)等級最高的RCT研究。同時為使臨床研究具有高度準(zhǔn)確性和可信度,本研究將采用雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。試驗采用SAS統(tǒng)計軟件包,產(chǎn)生176個隨機(jī)編號,各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應(yīng)藥物編號。同時考慮到試驗藥與安慰劑劑型相同,故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實施,采用藥物和藥物包裝盒編號的兩級設(shè)盲。

  2.3合理的樣本量估算

  本次臨床試驗試驗組和對照組按1∶1的比例安排樣本數(shù)。試驗組有效率按80%計算,對照組有效率按50%計算。單側(cè)檢驗,α取0.05,β取0.2,優(yōu)效界值取10%,根據(jù)樣本量計算公式:N1=N2=2*(Uα+Uβ)2*P(1-P)/(Pt-Pr-Δ)2=70.33≈71,其中P=(Pt+Pr)/2;兩組共計142例,考慮脫落剔除因素,放大20%病例。即總納入病例數(shù)176例,每組88例。

  2.4合理的安慰劑制作與應(yīng)用

  本試驗安慰劑主要內(nèi)容物為淀粉輔料,考慮到中藥的特殊制劑及氣味,輔以2%該中藥提取物,制成治療藥安慰劑。

  2.5必要的倫理設(shè)計

  倫理設(shè)計包括倫理審查和知情同意書簽署等。本臨床研究已經(jīng)通過遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書,所有知情同意書都已經(jīng)復(fù)印備案。

  2.6中西醫(yī)結(jié)合指標(biāo)的療效評價

  在西醫(yī)評價體系基礎(chǔ)上,納入中醫(yī)證候評價指標(biāo)是中醫(yī)藥臨床試驗設(shè)計的必然發(fā)展趨勢。本試驗將結(jié)局評價指標(biāo)分為主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo),其目的是為試驗結(jié)局評價劃分等級,有利于試驗規(guī)范化總結(jié)。

  2.7研究方案注冊

  為保證本試驗的倫理性、透明性和科學(xué)性,為尊重試驗受試者的貢獻(xiàn),本研究方案在中國臨床試驗注冊中心進(jìn)行了注冊,注冊號為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時注冊不僅可以隨時對外公開,讓所有醫(yī)學(xué)工作者了解試驗進(jìn)度,同時也為研究方案的發(fā)表奠定了基礎(chǔ)。

  3大數(shù)據(jù)時代與中醫(yī)藥創(chuàng)新

  3.1中醫(yī)藥與大數(shù)據(jù)

  中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數(shù)千年,以其整體觀念、辨證論治等核心思想在醫(yī)學(xué)行業(yè)中屹立不倒,并取得了長足穩(wěn)定的進(jìn)步與發(fā)展。然而在當(dāng)下這個現(xiàn)代化和信息化的時代,那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫(yī)藥發(fā)展的限制與禁錮,使得中醫(yī)藥研究舉步維艱。因為缺少規(guī)范化文本,沒有緊跟時代步伐,很多中醫(yī)臨床研究不能被世界所認(rèn)同。所以,“走出去”一直以來都是現(xiàn)代中醫(yī)人的夢想。大數(shù)據(jù)時代的來臨,理應(yīng)帶給中醫(yī)藥學(xué)術(shù)創(chuàng)新與發(fā)展以巨大啟示。大數(shù)據(jù)概念最早由全球知名咨詢公司麥肯錫提出。大數(shù)據(jù)是指無法在可承受的時間范圍內(nèi)用常規(guī)軟件工具進(jìn)行捕捉、管理和處理的數(shù)據(jù)集合[22]。由此可見,大數(shù)據(jù)同樣站在了整體的角度分析處理問題,與中醫(yī)特點不謀而合。

  3.2RCT和RWS

  RCT用精確的小樣本來進(jìn)行研究,是一種簡單范式,結(jié)果提示的是靜態(tài)的凈效應(yīng),反映干預(yù)措施的效力。而真實世界的中醫(yī)臨床研究是一種復(fù)雜模式,研究復(fù)雜干預(yù)的相關(guān)關(guān)系,以探索或確定干預(yù)的效果[23]。其擁有開放性設(shè)計、復(fù)雜干預(yù)、數(shù)據(jù)范圍廣、數(shù)據(jù)動態(tài)產(chǎn)生等特點。有學(xué)者認(rèn)為[24],大數(shù)據(jù)臨床試驗(Big-dataClinicalTrial,BCT)將取代RCT研究成為未來臨床研究的新模式。而這正是RWS出現(xiàn)的原因。張潤順等[23]制定了真實世界中醫(yī)研究流程圖,從臨床方案設(shè)計,到信息化數(shù)據(jù)管理,再到成果的發(fā)展及應(yīng)用一應(yīng)俱全。真實世界是相對理想世界而言的。以人為中心、以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向、以問題為驅(qū)動是真實世界研究的基本特點、技術(shù)關(guān)鍵和有效途徑[25]。中醫(yī)藥研究應(yīng)該把握這一研究模式,創(chuàng)新成果的出現(xiàn)便指日可待。

  3.3從臨床中來,到臨床中去

  由中國中醫(yī)科學(xué)院牽頭,全國多家醫(yī)院共同參與研制的“中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)”[26]就是在大數(shù)據(jù)時代利用信息化大數(shù)據(jù)變革中醫(yī)藥臨床科研的有力工具。這一系統(tǒng)的誕生正是“從臨床中來,到臨床中去”模式的最好提速工具。中醫(yī)科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結(jié)果而設(shè)計臨床試驗,他們只需要利用數(shù)據(jù)庫來挖掘其中隱藏的規(guī)律聯(lián)系,從而使中醫(yī)理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個從“為什么”向“是什么”轉(zhuǎn)化的過程。

  3.4中藥治療KOA(腎虛血瘀證)臨床研究方案設(shè)計展望

  筆者及筆者所在臨床科研團(tuán)隊一直致力于中醫(yī)藥治療KOA相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究,在以往的臨床研究中由于某些限制,我們確實發(fā)現(xiàn)存在方案實施不順暢、樣本量小、數(shù)據(jù)結(jié)論說服力差等相關(guān)問題。如果在今后的研究中,真正的利用大數(shù)據(jù)系統(tǒng),將所有搜集的病例電子化和信息化,我們一定能做出大樣本的、說服力強(qiáng)的臨床試驗研究。

  4討論

  高質(zhì)量的.中醫(yī)藥臨床試驗方案是保證中醫(yī)藥臨床研究科學(xué)性、真實性和安全性的前提,F(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入到集循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和量表學(xué)等多學(xué)科交叉、共同發(fā)展的時代。在臨床研究中,我們應(yīng)該重視臨床方案設(shè)計的常見問題,在充實并完善包括中醫(yī)藥學(xué)在內(nèi)的各學(xué)科理論知識外,主動學(xué)習(xí)科學(xué)領(lǐng)域新知識、新方法和新技能,方能為中醫(yī)藥的世界認(rèn)同做出貢獻(xiàn)。我們還應(yīng)該建立屬于中醫(yī)藥自己的臨床療效評價體系,構(gòu)建評價量表,完善評價方法。如果說大數(shù)據(jù)是一個新的時代,不如說是一次世界性的革命。在這次革命中,我們中醫(yī)人應(yīng)該積極完善并建立更多的信息共享平臺,從而全面、方便、快捷地利用數(shù)據(jù)庫承擔(dān)多中心、大樣本的臨床試驗,真正地實現(xiàn)臨床科研一體化[19],為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供新的循證依據(jù)。當(dāng)然,在革命進(jìn)程中,我們也要時刻抓住中醫(yī)理論特點,完善證-治-效各類信息[23],方能為數(shù)據(jù)庫的完成奠定基礎(chǔ)。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的精髓之一,是一個獨具特色的醫(yī)學(xué)體系。在這樣一個信息全球化時代,作為中醫(yī)藥家族的成員,我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經(jīng)驗財富,同時也要融入發(fā)展的大潮順勢而為,進(jìn)行戰(zhàn)略性創(chuàng)新。大數(shù)據(jù)繪制當(dāng)代中醫(yī)航海圖[27],我們應(yīng)該抓住這樣難得的機(jī)遇,以更加開放和包容的姿態(tài),在信息化的道路上不斷前進(jìn)。

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臨床試驗方案 篇3

  一、 定義:

  試驗方案(Protocol):敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的,以及試驗設(shè)計、方法和組織,包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。

  二、GCP第四章有關(guān)試驗方案的敘述

  第十六條 臨床試驗開始前應(yīng)制定試驗方案,該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字,報倫理委員會審批后實施。 第十七條 臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容:

 。ㄒ唬┰囼烆}目;

 。ǘ┰囼?zāi)康模囼灡尘,臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益,及試驗藥物存在人種差異的可能;

 。ㄈ┥贽k者的名稱和地址,進(jìn)行試驗的場所,研究者的姓名、資格和地址;

  (四)試驗設(shè)計的類型,隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平;

 。ㄎ澹┦茉囌叩娜脒x標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn),選擇受試者的步驟,受試者分配的方法;

 。└鶕(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達(dá)到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù);

 。ㄆ撸┰囼炗盟幤返膭┬汀┝、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定,以及對包裝和標(biāo)簽的說明;

 。ò耍⿺M進(jìn)行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等;

 。ň牛┰囼炗盟幤返牡怯浥c使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件;

  (十)臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施;

 。ㄊ唬┲兄古R床試驗的標(biāo)準(zhǔn),結(jié)束臨床試驗的規(guī)定;

  (十二)療效評定標(biāo)準(zhǔn),包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析;

 。ㄊ┦茉囌叩木幋a、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù);

  (十四)不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸;

 。ㄊ澹┰囼炗盟幤肪幋a的建立和保存,揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定;

  (十六)統(tǒng)計分析計劃,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇;

 。ㄊ撸⿺(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定;

 。ㄊ耍┡R床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證;

 。ㄊ牛┰囼炏嚓P(guān)的倫理學(xué);

 。ǘ┡R床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期;

 。ǘ唬┰囼灲Y(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施;

  (二十二)各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定;

  (二十三)參考文獻(xiàn)。

  第十八條 臨床試驗中,若確有需要,可以按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚?/p>

  三、臨床試驗方案設(shè)計的重要性

 。1)是臨床試驗的主要文件 (2)是實施GCP的重要環(huán)節(jié) (3)是倫理審核的重點內(nèi)容

 。4)是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)

 。5)是對藥品進(jìn)行有效性、安全性評價的可靠保證

  四、臨床試驗方案設(shè)計的原則

  (一)臨床試驗方案設(shè)計中必須設(shè)立對照組 1. 目的和意義:

  目的:比較新藥與對照藥治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義

  意義:判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物,而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對照試驗的類型:平行對照試驗和交叉對照試驗

  (1) 平行對照試驗

  優(yōu)點:組間可比性強(qiáng),各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡;

  結(jié)果及結(jié)論較可靠,常與隨機(jī)、盲法結(jié)合,具有說服力。

  缺點:需消耗較大的人力、物力和時間

  試驗組 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果

  合格的受試對象

  分層隨機(jī)分組 對照組

 。2) 交叉對照試驗 合格的 受試對象

  A藥 陽性 陰性

  隨機(jī)分配 組2

  B藥 陽性

  組1 清除期

  B藥 陽性 陰性

  陰性

  清除期

  A藥 陽性 陰性

  優(yōu)點:① 隨機(jī)分配,設(shè)立對照,論證強(qiáng)度好;

 、 自身對照,可減少個體差異的影響; ③ 所需樣本量少。缺點:① 觀察期長,為清除治療殘余效應(yīng)影響;

 、 殘效清除期無任何治療,對某些病例病情不利;

  ③ 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療,且同意病例不可能在兩個階段保持完成相同的病情;

 、 使用受限,常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜,對急性、重癥病例不宜采用。

  3. 對照藥的選擇:陽性對照和安慰劑對照

  陽性對照:原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種

  安慰劑對照:常用于輕癥或功能性疾病患者,不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人

  (二)隨機(jī)化概念與盲法試驗

  1.隨機(jī)化概念:臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的.意志為轉(zhuǎn)移,完全按照隨機(jī)編排的序號入組。

  目的:隨機(jī)納入,減少偏因干擾,排除分配誤差,保證可比性。

  方法:根據(jù)不同試驗的要求,可采用隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)隨機(jī)、配對隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。 2.盲法試驗

 、 單盲法:醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲,試驗藥和對照藥外觀有區(qū)別。 ② 雙盲法:醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲,試驗藥和對照藥外觀和氣味均無區(qū)別。 ③ 雙盲、雙模擬法:試驗藥A和對照藥B的外觀或氣味不相同又無法改變時,可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相同,分組服藥時,服A藥組加服B安慰劑,服B藥組加服A藥安慰劑,則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 (三)病人的依從性

  試驗方案中應(yīng)設(shè)計門診病例最好不超過1/3。

  病人能否按時按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗結(jié)果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對如何提高門診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計中考慮到,提出具體措施。 (四)有效性評價

  我國新藥有效性評價采用4級評定標(biāo)準(zhǔn),以痊愈+顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。 痊愈:癥狀、體征、實驗室(化驗等)檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效:以上4個方面之一未恢復(fù)正常。 進(jìn)步:有2個方面未恢復(fù)正常。 無效:治療3天后無變化或惡化。 (五)安全性評價 1.評價標(biāo)準(zhǔn):

  凡臨床試驗中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng),包括異常癥狀、體征、實驗室或特殊檢查異常,均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪。

  不良時間與所試藥物(試驗藥、對照藥)的相關(guān)性評定:

  5級評定:1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無關(guān)、5-肯定無關(guān)。

  1+2+3的病例數(shù)總和

  不良反應(yīng)率 = 入選病例總數(shù) 2.嚴(yán)重不良事件報告制度

  臨床試驗方案設(shè)計中必須明文規(guī)定:嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時內(nèi)報告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表,同時在24小時內(nèi)報告主要研究者(組長單位項目負(fù)責(zé)人)。應(yīng)按我國GCP規(guī)定,立即報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。

  嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種:死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導(dǎo)致先天畸形。 (六)實施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)

  為確保臨床試驗方案中所設(shè)計的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實,方案設(shè)計中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗方案中,應(yīng)另行制訂,包括試驗前SOP、試驗中SOP與試驗后SOP。

  五、各期臨床試驗方案設(shè)計要點

  (一)Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計要點 1.需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則

  《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、WHO的GCP指導(dǎo)原則、ICH-GCP指導(dǎo)原則、《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則》等。

  2.倫理學(xué)要求:

  應(yīng)充分權(quán)衡對受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險。

  3.科學(xué)要求

  ① 符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求、《藥品注冊管理辦法》中的注冊要求。

 、 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正;虍惓5臉(biāo)準(zhǔn)。

  ③ 必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗。

  ④病例數(shù)估計:SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求,Ⅱ期;⑤明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn);①按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前;②病例數(shù):試驗組應(yīng)≥300例,未具體規(guī)定對照組的;③對照試驗:原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對照試驗相同,但;①為上市后開放試驗,可不設(shè)對照組;③雖為開放性試驗,但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、;

 、 病例數(shù)估計:SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求,Ⅱ期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗100對,即試驗藥與對照藥各100例共計200例。

 、 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。

  (二)Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計要點

 、 按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成,在Ⅱ期臨床試驗之后進(jìn)行。

 、 病例數(shù):試驗組應(yīng)≥300例,未具體規(guī)定對照組的例數(shù)?筛鶕(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。

  ③ 對照試驗:原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對照試驗相同,但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗。 (三)Ⅳ期臨床試驗方案設(shè)計要點

 、 為上市后開放試驗,可不設(shè)對照組。 ② 按SFDA最低病例數(shù)要求,病例數(shù)﹥20xx例。

  ③ 雖為開放性試驗,但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設(shè)計要求。

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