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公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)輔導(dǎo)資料
衛(wèi)生毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，也是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。任何一種化學(xué)物質(zhì)在一定條件下都可能是對(duì)機(jī)體有害的，衛(wèi)生毒理學(xué)的目的就在于研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒性和產(chǎn)生毒性作用的條件，闡明劑量一效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及防治措施提供理論依據(jù)。下面是應(yīng)屆畢業(yè)生小編為大家搜索整理了公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)輔導(dǎo)資料，希望對(duì)大家有所幫助。
化學(xué)毒物一般毒性作用
一、急性毒性作用及其評(píng)價(jià)
(一)急性毒性的概念
急性毒性是指機(jī)體因一次或在24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡。
“一次”接觸在經(jīng)口、經(jīng)靜脈途徑染毒時(shí)，是指將受試物瞬間給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。而當(dāng)經(jīng)皮膚與呼吸道染毒時(shí)，則是指在一個(gè)規(guī)定期間內(nèi)使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物持續(xù)接觸外源化學(xué)物。
24小時(shí)內(nèi)分多次給予，<3次。
(二)急性毒性試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)
1.試驗(yàn)?zāi)康?/p>
(1)獲得急性毒性參數(shù)(LD50最重要)，進(jìn)行急性毒性分級(jí)。
(2)觀察中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度、死亡情況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特征，估計(jì)對(duì)人危害性。
(3)為亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。
(4)為急性中毒治療和中毒機(jī)制提供線索。
2.常用參數(shù)
�、侔霐�(shù)致死劑量(LD50)是對(duì)受試毒物進(jìn)行急性毒性分級(jí)的主要依據(jù);②絕對(duì)致死劑量(LD100)、最小致死劑量(LD01)、最大耐受劑量或濃度(LD0)。
(三)急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇 選擇原則：反應(yīng)與人近似;操作方便;易于飼養(yǎng);易于獲得。
以選擇哺乳動(dòng)物為主。嚙齒類動(dòng)物多選擇大鼠 。
急性毒性試驗(yàn)通常要求使用剛成年的動(dòng)物：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、狗10～15kg。體重變異范圍不得超過(guò)平均體重的20%。
要求每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期一般為5～7天。
2.染毒途徑的選擇 一般根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囄锏男再|(zhì)和用途以及人類接觸該物質(zhì)的實(shí)際途徑和方式選擇染毒途徑。
灌胃針或?qū)Ч苋径�。灌胃體積應(yīng)一致，以ml/kg體重或ml/g計(jì)。具體為：小鼠0.2～1.Oml/只，大鼠<5ml/只，家兔和狗<5ml/kg體重。
3.染毒劑量與分組 分組數(shù)與染毒劑量往往需要通過(guò)預(yù)備實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。正式實(shí)驗(yàn)一般設(shè)5～7個(gè)劑量組，組距：( LD100-LD0)/(組數(shù)-1)。
4.毒效應(yīng)觀察 應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的時(shí)間、表現(xiàn)的特點(diǎn)和程度、發(fā)生發(fā)展過(guò)程、死亡的時(shí)間及各組死亡的動(dòng)物數(shù)。
染毒前后、處死前測(cè)量體重。動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行大體剖檢，肉眼觀察疑有病變并存活24小時(shí)者可做病理組織學(xué)檢查。
5.觀察持續(xù)時(shí)間 一般要求14天總死亡數(shù)。
(四)急性毒性評(píng)價(jià)
LD50外，更重要的是全面觀察動(dòng)物的各種反應(yīng)和變化。LD50只是一個(gè)界點(diǎn)劑量。故還需將劑量-反應(yīng)曲線斜率及毒作用特征等考慮在內(nèi)，才能作出全面評(píng)價(jià)。
二、局部毒性作用及其評(píng)價(jià)
(一)皮膚刺激試驗(yàn)皮膚
刺激是指皮膚接觸外源化學(xué)物后局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損傷。
研究(Draize試驗(yàn))常用的動(dòng)物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml(g)涂于經(jīng)備皮的皮膚上，覆蓋固定。時(shí)間為4小時(shí)。之后第1、24、48小時(shí)觀察反應(yīng)(紅斑形成、紫紅色紅斑并有焦痂形成、水腫形成、水腫隆起)，按其嚴(yán)重程度評(píng)分并評(píng)價(jià)刺激強(qiáng)度。
(二)皮膚致敏試驗(yàn)
選擇豚鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。每天涂皮或皮內(nèi)注射受試物溶液，共14天，此階段稱為誘導(dǎo)階段。間隔10～14天后，用激發(fā)劑量(通常低于誘導(dǎo)劑量)再皮內(nèi)注射1次(稱為激發(fā)階段)，觀察有無(wú)皮膚反應(yīng)及反應(yīng)程度并評(píng)分。
(三)眼刺激試驗(yàn)
4只家兔，兔眼一側(cè)結(jié)膜囊內(nèi)滴入受試物，另一側(cè)對(duì)照。根據(jù)結(jié)膜、角膜和虹膜的反應(yīng)，按分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。
(四)黏膜刺激試驗(yàn)
三、蓄積毒性作用及其評(píng)價(jià)
(一)蓄積作用的概念
外源化學(xué)物連續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，當(dāng)其吸收速度超過(guò)生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時(shí)，在體內(nèi)的總量就會(huì)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)。
1.物質(zhì)蓄積 化學(xué)分析的方法能夠測(cè)出機(jī)體內(nèi)存在該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物時(shí)。
2.功能蓄積(損傷蓄積) 多次接觸一定時(shí)間后，雖不能測(cè)出該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，但機(jī)體有慢性中毒的癥狀出現(xiàn)。
(二)蓄積毒性試驗(yàn)方法(蓄積系數(shù)法)
多次染毒累積總劑量與一次接觸該物質(zhì)產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量的比值，即為蓄積系數(shù)(K值)。分級(jí)：<1 高度;1～ 明顯;3～ 中等;5～輕度蓄積。
四、亞慢性、慢性毒性作用及其評(píng)價(jià)
(一)亞慢性、慢性毒性概念
亞慢性毒性是指機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí) 間內(nèi)、連續(xù)或反復(fù)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。所謂“較長(zhǎng)時(shí)間”相當(dāng)于生命周期的1/10(對(duì)于嚙齒類動(dòng)物為1～6個(gè)月)。
慢性毒性是指機(jī)體長(zhǎng)期(甚至終生)連續(xù)或反復(fù)多次接觸低劑量的外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。
(二)試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)
1.亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)?zāi)康?/p>
(1)探討長(zhǎng)期染毒條件下，受試物毒作用性質(zhì)、特點(diǎn)、毒效應(yīng)的類型、靶器官和中毒機(jī)制。
(2)觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒作用的可逆性。
(3)研究受試物的亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定其觀察到有害作用的最小劑量(LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)。
(4)估計(jì)長(zhǎng)期接觸受試物的危險(xiǎn)性，為制定其安全限量標(biāo)準(zhǔn)以及進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供毒理學(xué)依據(jù)。
2.常用參數(shù)
①最小有作用劑量(MEL)：又稱閾劑量。通常獲得的是LOAEL;②最大無(wú)作用劑量(NEL)：在實(shí)際工作中獲得的是NOAEL。
(三)試驗(yàn)設(shè)計(jì)
亞慢性毒性試驗(yàn)最常用，重點(diǎn)介紹。
1.試驗(yàn)期限 無(wú)完全統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。一般認(rèn)為在環(huán)境毒物中，需連續(xù)接觸3～6個(gè)月，但在工業(yè)毒物中1～3個(gè)月即可。(慢性：1年以上或2年。)
2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇 一般要求選擇兩個(gè)動(dòng)物種屬，即嚙齒類(如小鼠、大鼠)和非嚙齒類(如狗、猴)。大鼠常用Wistar和Sprague-Dawley品系。個(gè)體選擇一般選擇未成年的健康動(dòng)物，大鼠80/100g(6～8周齡)。每組小動(dòng)物數(shù)不少于20只，大動(dòng)物不少于6～8只。如需要在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中處死部分動(dòng)物，則每組動(dòng)物數(shù)要相應(yīng)增加。性別為雌雄各半。(慢性：初斷乳的動(dòng)物。大鼠40～60只。)
3.染毒途徑 染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相一致。
主要有經(jīng)消化道、經(jīng)呼吸道和經(jīng)皮膚三種。①經(jīng)消化道：大鼠灌胃法，食品用喂飼法，摻入量8 g/100g。大動(dòng)物通常使用膠囊法染毒;②經(jīng)呼吸道：染毒受試物濃度穩(wěn)定后，吸入時(shí)間2～6小時(shí)/天;③經(jīng)皮膚：每天染毒4～6小時(shí)，防舔食。每天染毒時(shí)間一致，宜上午，先給藥后進(jìn)食。
4.染毒劑量與分組 為了得到明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，一般至少設(shè)三個(gè)劑量組和一個(gè)陰性對(duì)照組。高劑量組應(yīng)能引起較為明顯的毒效應(yīng)，但無(wú)動(dòng)物死亡或僅有個(gè)別動(dòng)物死亡(<10%);中劑量組理想時(shí)相當(dāng)于LOAEL;低劑量組應(yīng)相當(dāng)于NOAEL。具體劑量可以1/20～1/5LD50為高劑量組劑量，高、中、低各劑量組間距在3～10倍之間，最低不小于2倍。(慢性：以LD50除以10、100、1 000作為三劑量組劑量。)
5.觀察指標(biāo)
(1)一般性指標(biāo) 主要指非特異的觀察指標(biāo)，能綜合反映外源化學(xué)物對(duì)于機(jī)體的毒性作用，且往往比較敏感。
1)動(dòng)物體重：綜合反映動(dòng)物健康狀況最基本的靈敏指標(biāo)之一。對(duì)染毒組與對(duì)照組的同期體重百分增長(zhǎng)率(以接觸受試物開始時(shí)的動(dòng)物體重為100%)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和比較。
2)食物利用率：即動(dòng)物每食人1O0g飼料所增長(zhǎng)的體重克數(shù)。進(jìn)食減少抑或毒物作用。
3)癥狀：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所出現(xiàn)的中毒癥狀及各癥狀出現(xiàn)的先后次序、時(shí)間均應(yīng)記錄和分析。
4)一般化驗(yàn)指標(biāo)：
血象檢測(cè)，肝、腎功能和血液生化學(xué)檢測(cè)，最大取血量<10%總血量，如大鼠1.5ml(總血量15ml)。
5)臟器系數(shù)：或稱臟/體比值，是指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，即每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量。
(2)系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查 高劑量組和對(duì)照組，包括試驗(yàn)過(guò)程中死亡動(dòng)物均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)解剖和肉眼觀察。疑似損傷部位需進(jìn)一步做組織學(xué)檢查。檢查臟器包括腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、睪丸、卵巢等。其他劑量組取材保存，待查。
(3)特異性指標(biāo) 反映受試物對(duì)機(jī)體毒作用本質(zhì)的敏感指標(biāo)，效應(yīng)生物學(xué)指標(biāo)，常有助于分析毒作用機(jī)制。
(4)可逆性觀察 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，停止染毒，將部分動(dòng)物繼續(xù)留養(yǎng)2～4周，對(duì)已出現(xiàn)變化的指標(biāo)做追蹤進(jìn)行恢復(fù)期觀察，以判斷有無(wú)遲發(fā)效應(yīng)及有害效應(yīng)的可逆性。
(四)亞慢性、慢性毒性評(píng)價(jià)
對(duì)受試物的亞慢性毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，包括三個(gè)步驟：①明確毒效應(yīng)：有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異以及劑量-反應(yīng)關(guān)系;②確定敏感指標(biāo)：發(fā)生在較低劑量組，且最早出現(xiàn)者;③確定LOAEL和NOAEL，最敏感毒效應(yīng)指標(biāo)劑量組劑量即LOAEL。對(duì)受試物的做出全面評(píng)價(jià)。
五、毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)
(一)實(shí)驗(yàn)毒性學(xué)試驗(yàn)的基本原則
有3個(gè)基本原則
1.化學(xué)毒物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。
2.毒理學(xué)試驗(yàn)的高劑量原則。
3.選擇成年健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和模擬人的接觸途徑。
(二)毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的基本目的
基本目的包括：
1.觀察受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)。
2.進(jìn)行劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究。
3.確定毒作用的靶器官。
4.確定損害的可逆性
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