- 相關(guān)推薦
干細(xì)胞移植發(fā)展現(xiàn)狀
冠心病是目前危害人類健康的主要疾病之一。目前冠心病的治療手段包括藥物治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和冠狀動(dòng)脈搭橋。盡管上述手段近年來(lái)均取得了巨大的進(jìn)步，但仍僅限于恢復(fù)血流灌注和挽救缺血心肌。存活心肌數(shù)量減少是左心室重構(gòu)、心力衰竭和死亡的重要原因，然而對(duì)于壞死心肌細(xì)胞的修復(fù)，目前仍無(wú)有效策略。
20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的心肌干細(xì)胞移植給冠心病的治療帶來(lái)了新曙光。目前國(guó)際上對(duì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用研究非常多，目前在臨床注冊(cè)網(wǎng)站上注冊(cè)的干細(xì)胞移植治療疾病研究已近2300項(xiàng)，其中關(guān)于心肌梗死和心力衰竭的臨床試驗(yàn)達(dá)160多項(xiàng)。
干細(xì)胞是一族具有自我復(fù)制和多向分化能力的細(xì)胞。己有許多臨床前期試驗(yàn)表明干細(xì)胞移植能通過(guò)修復(fù)或再生受損心肌、增強(qiáng)血管新生和與宿主心肌細(xì)胞發(fā)生整合等作用機(jī)制，提高梗死心臟的功能。目前，用于嘗試治療心肌缺血的干細(xì)胞大致分為兩大類：胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞主要包括胚胎心肌或胚胎干細(xì)胞；成體干細(xì)胞則包括骨骼肌干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞和周?chē)杉?xì)胞等。由于胚胎干細(xì)胞目前仍受到倫理學(xué)的限制，因此目前臨床試驗(yàn)中的種子細(xì)胞主要為成體干細(xì)胞。
干細(xì)胞移植的臨床益處
2002年，Strauer BE等首次在心肌梗死患者中對(duì)單個(gè)核骨髓干細(xì)胞（BMC）經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究在10例急性心肌梗死患者發(fā)病5~9天后于梗死相關(guān)血管內(nèi)注射BMC，另外10例患者作為對(duì)照。3個(gè)月后顯示，BMC移植組患者心功能和心肌灌注比對(duì)照組均有明顯改善，這提示BMC可能有心肌細(xì)胞再生和血管再生的潛能[1]。
隨后大量研究也證實(shí)了Strauer BE的研究結(jié)果，顯示BMC移植在改善心功能、心室重構(gòu)和心肌灌注方面的益處[2,3]。2004年，韓國(guó)MAGIC研究顯示，采用粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員的外周血干細(xì)胞注射同樣可使心肌梗死患者獲益[4]。2017年，Assmus B等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)交叉研究顯示，在陳舊性心肌梗死患者中，骨髓造血祖細(xì)胞冠脈內(nèi)注射可改善局部和整體心肌的收縮功能[5]。干細(xì)胞移植的光明前景使其迅速成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。然而，上述研究樣本均偏小，最大者亦不超過(guò)100例，說(shuō)服力明顯不足。干細(xì)胞的臨床有效性和安全性仍有待大樣本研究的證實(shí)。
干細(xì)胞移植獲益的可能機(jī)制
1、轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞
早期研究認(rèn)為，干細(xì)胞可分化為有功能的心肌細(xì)胞。Markino、Orlic D等均報(bào)道，移植的干細(xì)胞在心肌局部可表達(dá)心肌細(xì)胞的特異轉(zhuǎn)錄因子以及心肌細(xì)胞的特異性蛋白，且移植細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間有連接蛋白Conexin43的表達(dá)[6,7]。之后陸續(xù)有幾項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)移植的干細(xì)胞可以分化為心肌細(xì)胞。然而，近期有多項(xiàng)研究對(duì)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的能力提出質(zhì)疑。有研究認(rèn)為，干細(xì)胞移植到心肌局部后，表達(dá)心肌細(xì)胞特異性蛋白是由于干細(xì)胞與宿主心肌細(xì)胞發(fā)生融合的結(jié)果。
2、促進(jìn)血管生成功能
許多臨床研究都顯示，干細(xì)胞移植可改善心肌灌注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，干細(xì)胞移植可增加梗死區(qū)的血管密度。干細(xì)胞可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，并可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），這些機(jī)制可共同促進(jìn)新生血管的生成。
3、旁分泌功能
干細(xì)胞除多項(xiàng)分化潛能外，還可分泌包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）等多種活性因子。這些活性因子可起到營(yíng)養(yǎng)心肌細(xì)胞、減少心肌細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)新生血管生成等功能。有學(xué)者認(rèn)為，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞融合的比例都非常低，其旁分泌功能可能才是改善心功能的主要機(jī)制。
干細(xì)胞移植目前存在的問(wèn)題：
盡管干細(xì)胞移植顯示了很好的治療前景，但是目前仍處于臨床前期研究階段，除了對(duì)其有效性進(jìn)一步考證外，其安全性以及移植細(xì)胞的選擇、移植途徑、移植時(shí)機(jī)等方面還存在很多未解的問(wèn)題，仍須深入研究。
1、安全性問(wèn)題
冠心病移植的不良反應(yīng)包括移植后的心律失常、移植后的支架內(nèi)再狹窄、移植中的微循環(huán)栓塞、心臟腫瘤、外周血干細(xì)胞動(dòng)員、分離及回輸時(shí)的反應(yīng)等。這些不良反應(yīng)與移植細(xì)胞種類及移植途徑相關(guān)。細(xì)胞移植引發(fā)的心律失常多見(jiàn)于骨骼肌干細(xì)胞移植[8]，且多由心內(nèi)膜或心外膜注射引起。經(jīng)靜脈移植途徑由于移植的細(xì)胞彌散于全身器官，導(dǎo)致心肌內(nèi)能歸巢的干細(xì)胞數(shù)量極少，而且移植的細(xì)胞易于造成其他器官的微循環(huán)栓塞。
另外，由于移植的干細(xì)胞具有多向分化潛能，因此有報(bào)道移植后發(fā)生心臟腫瘤。對(duì)于自體干細(xì)胞移植需進(jìn)行骨髓或外周血干細(xì)胞的動(dòng)員、分離及回輸，此過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)骨痛、低血壓、心律失常等不良反應(yīng)。由于目前的研究規(guī)模偏小，因此不良反應(yīng)或其他安全性問(wèn)題少有致死性的報(bào)道。因此尚需要進(jìn)一步的研究評(píng)價(jià)干細(xì)胞移植的安全性及對(duì)策。
《干細(xì)胞移植發(fā)展現(xiàn)狀》全文內(nèi)容當(dāng)前網(wǎng)頁(yè)未完全顯示，剩余內(nèi)容請(qǐng)?jiān)L問(wèn)下一頁(yè)查看。
2、移植細(xì)胞的種類和數(shù)量問(wèn)題
目前用于研究的可移植細(xì)胞種類很多，但是均存在一定的困難和問(wèn)題。如自體心肌細(xì)胞、骨骼肌來(lái)源的細(xì)胞、周?chē)杉?xì)胞、骨髓干細(xì)胞，其細(xì)胞的采集、分離、體外培養(yǎng)等技術(shù)過(guò)于繁瑣、難度大，不適于應(yīng)用。來(lái)源于胚胎的干細(xì)胞移植，由于倫理學(xué)的限制已不再用于臨床研究。臍帶血來(lái)源的干細(xì)胞，因組織來(lái)源比較廣泛，不存在倫理學(xué)爭(zhēng)議，易于工業(yè)化制備，廣泛受到關(guān)注，尤其間充質(zhì)干細(xì)胞已在美國(guó)以孤兒藥方式核準(zhǔn)一種干細(xì)胞治療（商品名Prochymal; 奧西里斯治療公司），用于新診斷為1型糖尿病的患者，這種細(xì)胞在心臟疾病的治療也有很好的應(yīng)用前景。
研究者不斷探索研究多種組織來(lái)源的干細(xì)胞。Okada[9]等將從人骨骼肌分離的肌內(nèi)皮細(xì)胞注入小鼠心臟梗死區(qū)，結(jié)果顯示在梗死區(qū)形成穩(wěn)定的移植物，增加了血管再生，減少瘢痕組織形成。研究者認(rèn)為，骨骼肌來(lái)源的肌內(nèi)皮細(xì)胞是一種新的可以用于移植修復(fù)心肌的細(xì)胞。Bel[10]等將胚胎來(lái)源的心肌祖細(xì)胞與脂肪組織來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞組裝成移植細(xì)胞片，并移植于羅猴梗死心肌部位，結(jié)果顯示更加安全有效。
目前移植所需要的細(xì)胞數(shù)量也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)量太少，可能療效差，但數(shù)量太多，則有可能引起細(xì)胞栓塞、沉著及增生，甚至形成腫瘤等。大多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究使用的干細(xì)胞數(shù)介于105-108之間，但移植細(xì)胞數(shù)到底多少最佳以及不同類型細(xì)胞需要的細(xì)胞數(shù)是否不同也無(wú)結(jié)論，是否還存在物種和個(gè)體之間的差異，是否應(yīng)根據(jù)心肌壞死程度不同進(jìn)行個(gè)體化移植等問(wèn)題還需進(jìn)行深入研究。
3、移植的時(shí)機(jī)問(wèn)題
移植的時(shí)間會(huì)影響到療效。一般認(rèn)為心肌梗死早期，移植的細(xì)胞過(guò)多參與到局部炎癥反應(yīng)，而較少分化為心肌及生成血管；心梗晚期，由于瘢痕組織及局部血管再生等，不利于移植細(xì)胞從血管內(nèi)移出并歸巢；心梗后3~7天，壞死組織周?chē)?xì)胞因子比較豐富，利于移植細(xì)胞的歸巢及分化。
Kang[11]的研究顯示，外周血干細(xì)胞移植顯著改善急性心肌梗死后的左室功能及心室重構(gòu)，而對(duì)于陳舊心肌梗死患者的改善卻不明顯。移植時(shí)間要求限制了可移植細(xì)胞種類，對(duì)于移植最佳時(shí)機(jī)以及是否與移植細(xì)胞種類相關(guān)等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究。
4、移植途徑及誘導(dǎo)歸巢、分化問(wèn)題
常用的移植途徑有經(jīng)靜脈移植、經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)移植、開(kāi)胸心外膜移植及心內(nèi)膜移植等。目前在人體常用的移植途徑是經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)移植，但是如何誘導(dǎo)移植的細(xì)胞穿過(guò)血管到達(dá)心肌組織，并在歸巢處誘導(dǎo)分化并發(fā)揮作用仍是不解的難題。另外，不同的移植途徑的安全性、所需的細(xì)胞數(shù)量及誘導(dǎo)方法也存在差異。這些都是研究所要解決的問(wèn)題。
總之，干細(xì)胞移植治療心臟病作為一種新的手段，前景是光明的，但是目前的研究結(jié)果尚不足以支持臨床應(yīng)用，還存在很多的疑問(wèn)和難題噬待解決，一定要謹(jǐn)慎視之。
兒科臍帶血造血干細(xì)胞移植現(xiàn)狀與進(jìn)展2017-05-16 14:25 | #2樓
1988年gluckman成功進(jìn)行第一例同胞臍帶血造血干細(xì)胞移植(ucbt),事隔20年全世界儲(chǔ)存臍血250 000份,ud2ucbt近萬(wàn)例,臍帶血造血干細(xì)胞移植成為造血干細(xì)胞移植(hsct)的主要形式之一。
臍血作為造血干細(xì)胞有以下優(yōu)點(diǎn): ( 1)臍血對(duì)供者無(wú)害,來(lái)源廣泛,采集方便; (2)由于胎盤(pán)屏障的作用,臍血移植血緣感染幾率相對(duì)較低;(3)骨髓庫(kù)是信息庫(kù),最后獲得供者細(xì)胞花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng),臍血庫(kù)不同,是標(biāo)本庫(kù),在受者h(yuǎn)la初分辨已知的情況下,往往從搜尋、hla高分辨配型到最后獲得可用的臍血僅需10～14天的時(shí)間,這對(duì)于急需移植的患者尤為重要;(4)臍血免疫源性低, gvhd發(fā)生幾率及嚴(yán)重程度降低,與其他來(lái)源供者相比,發(fā)生gvhd 較
易控制。因此,ucbt不苛求hla全相合, hla 4 /6及其以上位點(diǎn)相合即可進(jìn)行。搜尋1萬(wàn)份標(biāo)本臍血hla 4/6以上相合幾率可達(dá)90%。與此相反,非血緣骨髓移植、外周血移植要求hla 全相合,初選900萬(wàn)份的合適供者的幾率是50%～80%,最終僅有30%的幾率。因此,臍血是不可多得的無(wú)關(guān)供者造血干細(xì)胞來(lái)源,尤其適于兒童。ucbt也有弱點(diǎn),臍血免疫源性低,間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)含量較少,不適于重癥再生障礙性貧血和地中海貧血;臍血移植gvhd發(fā)生率和嚴(yán)重程度低于骨髓移植(bmt)和外周血移植(pbct) ,人們擔(dān)憂可能伴有移植物抗白血病(gvl)作用降低,移植后白血病復(fù)發(fā)率高。但眾多基礎(chǔ)研究已證實(shí)gvhd與移植物抗白血病作用的效應(yīng)細(xì)胞是不同的。臨床方面,海軍總醫(yī)院兒科造血干細(xì)胞移植中心對(duì)比白血病ucbt療效與異基因hsct相當(dāng)。紐約血液中心統(tǒng)計(jì)296例ud2ucbt和210例ud2bmt療效,白血病復(fù)發(fā)率及3年總體存活率無(wú)差異。海軍總醫(yī)院徐世俠[1]檢索292篇文獻(xiàn),排除非隨機(jī)對(duì)照或重復(fù)實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)后,最終納入barker等2001年至2017年發(fā)表的6個(gè)臨床配對(duì)對(duì)比研究,共668例患者,采用review
《干細(xì)胞移植發(fā)展現(xiàn)狀》全文內(nèi)容當(dāng)前網(wǎng)頁(yè)未完全顯示，剩余內(nèi)容請(qǐng)?jiān)L問(wèn)下一頁(yè)查看。
manager 4.2軟件進(jìn)行meta分析,結(jié)果ud2ucbt和ud2bmt移植后復(fù)發(fā)率,長(zhǎng)期無(wú)病生存率均無(wú)顯著區(qū)別。2017年eapen[ 2]比較了503例ud2ucbt和282例全相合ud2bmt,其中35例全相合臍血、201例1個(gè)位點(diǎn)不合臍血和282例2個(gè)位點(diǎn)不合臍血,在此基礎(chǔ)上又將細(xì)胞數(shù)以3×107 /kg為界分為高、低細(xì)胞數(shù)兩組。結(jié)果( 1)與ud2bmt相比,hla全相合及1個(gè)位點(diǎn)不合高細(xì)胞數(shù)ud2ucbt移植相關(guān)死亡率相似( p = 011332) 。(2)ud2ucbt和全相合ud2bmt相比,原發(fā)病復(fù)發(fā)率是相似的,而且2個(gè)位點(diǎn)不合ud2ucbt復(fù)發(fā)率低于全相合ud2bmt ( p=010045) 。作者進(jìn)一步比較了2個(gè)位點(diǎn)不相合ud2ucbt和全相合ud2bmt在6個(gè)月時(shí)和12個(gè)月的復(fù)發(fā)率,結(jié)果ud2ucbt仍然低于ud2bmt(rr =0150,p = 010045; rr = 0141, p = 010001 ) 。( 3 )hla相合ud2bmt、ud2ucbt,hla1個(gè)位點(diǎn)不合的低細(xì)胞數(shù)ud2ucbt、1個(gè)位點(diǎn)不合的高細(xì)胞數(shù)的ud2ucbt和2個(gè)位點(diǎn)不合的ucbt的5年eps分別是38%、60%、36%、45%和33%。因此與全相合ud2bmt相比,1個(gè)或2個(gè)位點(diǎn)不合的ud2ucbt 5年efs與8 /8相合的bmt相似,全相合ucbt的efs高于全相合ud2bmt。大量詢證醫(yī)學(xué)資料表明臍血抗白血病作用好,ucbt白血病復(fù)發(fā)率,無(wú)病生存率與長(zhǎng)期生存率與bmt/pbct相當(dāng),甚至可能更好。
臍血免疫源性低的特點(diǎn)不僅絲毫未影響臍血的抗白血病療效,而且使ucbt在免疫缺陷病、遺傳代謝病等兒童非惡性疾病造血干細(xì)胞移植中占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)。以兒童遺傳代謝病中的黏多糖病為例,歐洲血液及骨髓移植工作委員會(huì)(ebmt)回顧性分析接受hsct治療的146例hurler綜合征,ucbt可獲得100%嵌合率,酶水平100%達(dá)正常。ucbt植入率(87%)高于骨髓/外周血移植( 25% ～75% ) ,臍血嵌合率亦明顯高于外周血和骨髓,而Ⅱ度及其以上的gvhd明顯低于外周血和骨髓移植[3 ] 。ebmt進(jìn)一步追蹤了2004 年至2017 年全世界105例接受ucb治療hurler綜合征等溶酶體貯積癥患兒,中位跟蹤隨訪時(shí)間為8～36個(gè)月,存活和植入率為72%～100%�；谝陨辖Y(jié)果ebmt提出,hsct治療粘多糖病,首選同胞間hla全相合供者,其次為全相合無(wú)關(guān)臍血,當(dāng)患者病情需要盡快行hct治療時(shí),不相合ucbt也可以作為首選。2017年ash會(huì)議也明確建議對(duì)于黏多糖病患兒,沒(méi)有合適的家庭供者時(shí)首先非血緣相關(guān)臍血移植。臍血cd34+造血干細(xì)胞(hscs)含量并不低,甚至高于骨髓和外周血,但每份臍血容量有限,單份臍血大約60 ～120 ml/份,mnc 116×106 /ml。因此,細(xì)胞量是保證ucbt后植入和提高存活率的最重要因素。惡性血液病要求凍存臍血tnc量≥317×107/kg,融凍后輸入nc量≥215 ×107 /kg, cd34+細(xì)胞數(shù)> 117 ×105 /kg;非惡性患者凍存臍血tnc量≥410 ×10 /kg, tnc數(shù)< 315 ×107/kg者移植后存活率降低。增加細(xì)胞數(shù)量可促進(jìn)植入[ 4～6 ] 。
歐洲推薦hla位點(diǎn)6 /6、5 /6、4 /6相合時(shí)需要輸入細(xì)胞數(shù)分別為> 3 ×107 tnc/kg、> 4 ×107tnc /kg、> 5×107 tnc/kg。隨著ucbt的廣泛開(kāi)展,近年逐漸認(rèn)識(shí)到cd34+ 細(xì)胞數(shù)量的重要性。yoo報(bào)道臍血cd34+細(xì)胞< 114 ±105 /kg時(shí)植入時(shí)間延遲4天[ 7 ],wagner報(bào)道輸入cd34+細(xì)胞數(shù)低于117 ×105/kg,移植相關(guān)死亡率超過(guò)70%。我科回顧分析以往臍血移植病例也發(fā)現(xiàn),cd34+細(xì)胞數(shù)與植入和植入時(shí)間密切相關(guān)。2017年eurocord進(jìn)一步提高了臍血cd34+細(xì)胞的推薦數(shù)量:> 2 ×105/kg。由于每份臍血容量有限,以往認(rèn)為,ucbt僅適合于≤44公斤體重的患者。雙份臍血移植,成功地克服了單份臍血容量對(duì)成人和大體重兒童的限制。眾多臨床資料表明雙份臍血移植植入率約91%,甚至更高。雙份臍血之間hla不合位點(diǎn)無(wú)需相同,但至少有1份臍血tnc 115 ×10 /kg, ,最好≥119 ×10 /kg[6, 8 ] 。近年還有人嘗試ud2ucbt與血緣供者單倍體外周血干細(xì)胞共移植,植入率93%,非母供者達(dá)77%,提示第三供者pbct也可促進(jìn)ucbt的植入和造血恢復(fù)[ 9 ]。我國(guó)ucbt始于上世紀(jì)90年代中期,截至2017年,我國(guó)公共臍血庫(kù)儲(chǔ)存臍血逾3萬(wàn)份,各類ucbt逾600例,其中,11家兒科單位相繼開(kāi)展了ucbt。ucbt已廣泛用于治療兒童惡性和非惡性疾病。
【干細(xì)胞移植發(fā)展現(xiàn)狀】相關(guān)文章：
新型肥料發(fā)展現(xiàn)狀09-25
薪酬制度的發(fā)展現(xiàn)狀05-18
IT行業(yè)的現(xiàn)狀及發(fā)展前景09-22
我國(guó)LED行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀09-25
WiMAX的主要優(yōu)勢(shì)及發(fā)展現(xiàn)狀09-25